سرخك بيماري حاد و بسيار مسري دوران كودكي مي باشد كه توسط ويروسي از خانواده پاراميكسوويريده ايجاد شده و با بثورات ماكوپاپولار , تب بالا , علائم تنفسي ( سرفه , آبريزش بيني ) و كونژكتيويت ( قرمزي چشم) مشخص مي گردد. از عوارض اين بيماري پنوموني سرخكي  , آنسفاليت سرخكي  , SSPE  , اوتيت مياني  , و زخم قرنيه مي باشد.(1)

     بيماري سرخك يكي از مسائل مهم بهداشتي كشورهاي در حال توسعه مي باشد. بطوريكه در بين بيماريهاي قابل پيشگيري با واكسن  , سرخك مهمترين عامل موارد ابتلا و مرگ و مير شناخته شده است. و  3/1از كل موارد مرگ و مير و ناتواني ناشي از شش بيماري هدف سازمان بهداشت جهاني( WHO) را به خود اختصاص مي دهد.(2)

     سرخك به طور تاريخي يكي از برزگترين عوامل كشنده كودكان و با وجود توسعه موفق واكسن زنده ضعيف شده  , سرخك هنوز هم عامل اصلي مرگ و مير بچه ها در كشورهاي در حال توسعه باقي مانده است و موجب همه گيري هاي مداومي در جوامع صنعتي مي شود.

1-2) نامگذاري

     بيماري سرخك انتشار جهاني دارد و از دير باز در ايران به اين نام شناخته شده است.كلمه انگليسي Measles  از ريشه لاتين Misellus  كه آن نيز از لغت Miser  كه در لاتين به معناي Miserable  (يعني بدبخت و بيچاره ) مي باشد  , گرفته شده است.(1)

همچنين كلمه لاتين Morbili نيز به سرخك اطلاق مي شده است  , ولي به نظر مي رسد كلمه Measles  نسبت به كلمه Morbili  اختصاصي تر مي باشد , زيرا موربيلي كلمه اي است كه به سرخك و نيز ساير بيماري هاي پوستي كه راش ايجاد مي كنند ( مانند آبله ) اطلاق مي شده است.(1)

     استفاده از Rubeola  نيز نام لاتين ديگري است كه اغلب براي Measles  استفاده مي شود  , اما بعلت اشتباه شدن با Rubella  ( سرخجه ) كاربرد آن منع شده است. (1)

1-3) تاريخچه

     سرخك يك بيماري نو ظهور در انسان است كه احتمالا" از يك موربيلي ويروس حيواني مشتق شده است  , از نظر فيلوژني ويروس سرخك شباهت بسيار زيادي به ويروس طاعون گاوي دارد. به نظر مي رسد كه ويروس سرخك در مناطقي كه انسانها و گاوها در كنار يكديگر زندگي مي كرده اند  , تكامل يافته باشد. (3)

     اولين بار, بيماري در هند و تمدن هاي خاورميانه ديده شده است كه جمعيتي با تراكم زياد داشته اند. محمد زكرياي رازي پزشك و شيميدان ايراني قرن نهم , نخستين دانشمندي بود كه گزارشي از بيماري سرخك داده است و از نظر باليني بين سرخك و آبله فرق قائل شده است . رازي در گزارشاتش آنرا يك بيماري نسبتا" وخيم و فصلي توصيف نمود و از آن بعنوان حصبه نام برده است , كه به زبان عربي يعني بثورات كه همان معادل Eruption  به زبان انگليسي است.(1)

     توماس سدنهام1 در سال 1670 ميلادي اولين كسي بود كه توصيف باليني دقيق و روشني از بيماري سرخك ارائه كرد. در سال 1763 ميلادي سانويجز2 اين بيماري را مورد شناسايي قرار داد و آنرا روبوئولا3 كه داراي ريشه اسپانيايي است ناميد.(1)

     بسياري از اصول اپيدميولوژي بيماري سرخك به وسيله مطالعات پزشك جوان دانماركي پيترپانوم مشخص گرديد. پانوم در سال 1846 در طي اپيدمي بزرگ سرخك به جزاير فارو سفر كرد و در طي مطالعات خود به طبيعت مسري بيماري , دوره چهارده روزه و وجود ايمني مادام العمر در افراد مسن پي برد. او همچنين احتمال انتقال ويروس از طريق تنفسي را مطرح كرد. (1)

     عوارض بيماري سرخك براي اولين بار در قرن هجدهم شرح داده شد.در سال 1790 ميلادي جراح انگليسي جيمز لوكاس اولين مورد آنسفاليت پس از سرخك را در يك خانم جوان شرح داد.اگر چه كتب پزشكي قرن نوزدهم به ارتباط بين سرخك و تشديد بيماري سل اشاره داشتند.

     اما در سال 1908 پيركوئت4 در يك بيمارستان سل در وين , براي اولين بار عدم پاسخ ازدياد حساسيت تاخيري نسبت به سل در طي دوره بيماري را گزارش داد. در سال 1911 اندرسون5 و گلدبرگ6 ويروسي بودن عامل بيماري را مشخص كردند.(1)

    پان آنسفاليت اسكلرزان تحت حاد SSPE اولين بار در سال 1933 بوسيله داوسون7در يك پسر بچه 16 ساله شرح داده شد. در سال 1954 ميلادي عامل بيماري سرخك توسط اندرز8 و پيبلس9 در كشت بافتي تكثير و جداسازي شد.(4)

      آزمايشات بافت شناسي مغز افراد مبتلا به پان آنسفاليت اسكلروزان تحت حاد وجود اينكلوژن بادي هاي درون سيتوپلاسمي و درون هسته اي در نورون ها و سلول هاي گليال را مشخص ساخت. در سال هاي بعد وجود پارتيكل هاي شبه پاراميكسوويروسي درون اينكلوژن باديها مشخص شد و آنتي بادي ويروس سرخك در سرم و مايع مغزي نخاعي مورد شناسايي قرار گرفت. اين مطالعات با رنگ آميزي اينكلوژن باديها با آنتي سرم و كشت ويروس سرخك از مغز افراد مبتلا به SSPE ادامه يافت.(1)

1-4) طبقه بندي

          بر طبق گزارش كميته بين المللي طبقه بندي ويروسها (ICTV)1 , ويروس سرخك در گروه پنجم ويروس ها قرار دارد. ويروس هاي اين گروه داراي ژنوم RNA تك رشته اي با پلاريته منفي هستند.

     اين گروه ويروسي شامل يك راسته به نام مونونگاويرالز مي باشد. اين راسته ويروسي داراي چهار خانواده ويروسي به نامهاي پاراميكسوويريده , فيلوويريده,رابدوويريده و برناويريده است.

 

      زير خانواده نوموويرينه1 داراي دو جنس نوموويروس2 و متانوموويروس3 مي باشد.در حاليكه زير خانواده پاراميكسو ويرينه شامل پنج جنس است. جنس هاي اين زير خانواده شامل آولاويروس (ويروس نيوكاسل)4,هنيپاويروس ( ويروس هندرا)5,موربيلي ويروس (ويروس سرخك)6 ,رسپيروويروس(ويروس سنداي)7 ,و روبولاويروس(ويروس اوريون)8 مي باشد.(1)

          جنس موربيلي ويروس شامل ويروس هاي سرخك , موربيلي ويروس دلفين, ويروس ديستمپرسگ, طاعون گاوي, طاعون دام هاي كوچك و ديستمپر ويروس فك مي باشد.

          اخيرا" ICTV ويروس هاي  Tupaia paramyxovirus, J virus, Beilong virus, Salem virus, Menangle virus, Mossman virus, Fer-de-lance virus, and Tioman virus را جزء ويروس هاي طبقه بندي نشده خانواده پاراميكسوويرينه قرار داده است.(1)

     تقسيم بندي جديد بر اساس شاخص هاي مورفولوژيكي ،تشكيلات ژنومي ، فغاليت هاي ژنومي ، فعاليت هاي بيولوژيك پروتئين ها و شباهت هاي موجود در ترادف هاي كد كننده پروتئين ها صورت گرفته است.(1)

     شاخص هاي مورفولوژيك قابل تشخيص در ويروس هاي خانوادهء پاراميكسوويرينه  اندازه وشكل نوكلئوكپسيد مي باشد. از خصوصيات بيولوژيك نيز مي توان به واكنش متقاطع آنتي ژنيك بين اعضاء يك جنس ، حضور فعاليت نورآمينيدازي در جنس هاي موربيلي ويروس اشاره كرد. همچنين توانايي ژن P در كد كردن پروتئين هاي متفاوت و حضور ژن SH در بعضي از اعضاء جنس روبولا ويروس نيز در طبقه بندي اعضاء اين زير خانواده مد نظر قرار گرفته است.(1)

 

1-5) ساختمان ويروس

     ويروس هاي خانواده پاراميكسوويريده داراي يك غشاي دو لايه اي هستند كه از غشاي پلاسمايي سلول ميزبان اخذ مي گردد.(5) پاراميكسوويروس ها بطور كلي كروي بوده و داراي 150 تا 350 نانومتر قطر هستند.اما ممكن است به صورت پلئومورف يا رشته اي مشاهده شوند.در سطح ويروس زوائدي در حدود 12-8 نانومتر قرار دارد كه با ميكروسكوپ الكتروني قابل مشاهده مي باشند.(1)

     پوشش ويوسي داراي پپلومرهاي است كه از گليكوپروتئين هاي هماگلوتينين (H) و فيوژن (F) ويروسي تشكيل مي شوند. درون پوشش ويروس نوكلئوكپسيد ويروسي كه حاوي پروتئين هاي N,P,L  مي باشد قرار دارد.پروتئين N و ژنوم ويروس تشكيل كور مركزي را مي دهند,كه پروتئين هاي P,L به اين مجموعه متصل مي گردند.(1)

     بين نوكلئوكپسيد و پوشش ويروسي پروتئين ماتريكس (M) قرار دارد,كه با H,F در تماس است همراه با نوكلئوكپسيد در بلوغ ويريون نقش كليدي را بازي مي كند.نوكلئوكپسيد ويروس ساختمان مارپيچي دارد. ويروس سرخك بر عكس ساير پاراميكسوويروس ها فاقد فعاليت نورامينيدازي مي باشد.

 

 

1-6) ژنوم ويروس

     ژنوم ويروس سرخك به صورت يك RNA تك رشته اي با قطبيت منفي به طول 16 Kb مي باشد , كه حاوي شش سيسترون است كه هشت پلي پپتيد را كد مي كند.(1)

     علاوه بر اين مناطق كه كد كننده پروتئين هاي ويروسي مي باشد , حدود يازده درصد ژنوم ويروس سرخك حاوي مناطق غير كدكننده مي باشد ,كه نقش تنظيمي دارد.اما اين مناطق در سامان دهي و كنترل  همانندسازي و بيان ژن ها دخالت دارند , كه اين عمل را بواسطه بر همكنش با پروتئين هاي ويروسي يا فاكتورهاي سلول ميزبان انجام مي دهند.

مناطق تنظيمي1 متعددي در ژنوم ويروس سرخك مورد شناسايي قرار گرفته اندكه در همانند سازي ژنوم , ترجمه , پردازش2 و ويرايش 3 طي مرحله بيان ژن هاي ويروس دخالت دارد.(5)

1-7)پروتئين هاي ويروس

 پروتئين نوكلئوكپسيد (N)

     اولين mRNA كه از ژنوم ويروسي سرخك نسخه برداري مي گردد , مربوط به پروتئين N ميباشد.از لحاظ كمي اين پروتئين بيشترين حجم پروتئين هاي ويروسي را تشكيل مي دهد. پروتئين N داراي 525 اسيد آمينه است و توسط ريبوزوم هاي آزاد سنتز و در سيتوپلاسم فلدينگ مي شود. پروتئين N هم به RNA و هم به پروتئين P متصل شده و جهت ترانسكريپشن و رپليكيشن مورد نياز مي باشد.(1)

     پروتئين N بر روي ژل پلي آكريل آميد به صورت يك باند 60 كيلودالتوني مشاهده مي شود  , اما معمولا" اين پروتئين در طي استخراج توسط پروتئاز هاي سلولي شكسته و به صورت دو محصول 41و45 كيلو دالتوني مشاهده مي شوند. (1)

     پروتئين N مي تواند به داخل هسته منتقل شود , اما معمولا" درون سيتوپلاسم و به صورت متصل به پروتئين p باقي مي ماند .

     اين پروتئين شامل 2 ناحيه مي باشد:

1)      ناحيه N-terminal : شامل اسيد آمينه 1 تا 400 كه به آن NCore  نيز مي گويند.

2)      ناحيه C-terminal : شامل اسيد آمينه 401 تا 525 كه به آن NTail نيز مي گويند.

     ناحيه N-terminal يا همان NCore يك ناحيه ثابت 1 و جهت تشكيل خود2  به درون نوكلئوكپسيد و اتصال به RNA نقش دارد. ناحيه C-terminal يا همان NTail بسيار متغير3 مي باشد.پروتئين N چندين محل اتصال در ناحيه NCore  و NTail براي پروتئين P دارد.(1)

     پروتئين N داراي نقش محوري در همانند سازي ژنوم ويروسي دارد. اين پروتئين در طي پردازش خود فسفريله مي گردد. پروتئن هاي  Nآزاد , در توالي سرين خود فسفريله مي باشند. در حاليكه پروتئين هاي  N مرتبط با ژنوم در توالي هاي سرين وتره اونين و در سلول هاي داراي عفونت پايدار در توالي تيروزين خود نيز فسفريله هستند.(1)

    شكل NCore به صورت يك دومين گلوبولار است كه به سمت محور هليكال نوكلئوكپسيد قرار دارد و همچنين با رسپتور سطح سلولي مي تواند واكنش دهد. قسمت NTail در خارج از ساختمان N قرار داردو از سطح خارج شده است.(1)

 

پروتئين هاي P,V,C

پروتئين P (فسفوپروتئين) داراي 507 اسيد امينه است و در اثر فسفريله شدن فعال مي گردد. اين پروتئين در اتصال با پروتئين هاي NوL به RNA ويروس متصل شده و تشكيل كمپلكس رپليكازي ويروس را مي دهند. ( 6 ) فسفريله شدن سرين و تره اونين پروتئين P بوسيله آنزيم كازئين كيناز II سلولي صورت مي گيرد.

     ژن P ويروس سرخك همانند بسياري از اعضاء خانواده پاراميكسوويريده علاوه بر پروتئين P چندين پروتئين ديگر را نيز كد مي كنند. پروتئين C توسط mRNA مشابه P بيان مي گردد. با اين تفاوت كه كدون آغازين آن 19 نوكلئوتيد پائين تر قرار دارد.

     پروتئين v داراي كدون آغازين مشابه با P بوده و داراي 231 اسيد آمينه مشابه با P مي باشد. در طي پديده ويرايش يك نوكلئوتيد گوانوزين در موقعيت 751mRNA اين پروتئين قرار مي گيرد و سبب تغيير در انتهاي كربوكسي پروتئين مي شود.اين تغيير به نحوي است كه 276 اسيد آمينه انتهاي پروتئين P با 68 اسيد آمينه غني از سيستئسن جايگزين مي شود.( 6 )

 

پروتئين ماتريكيس (M)

     پوشش ويروس سرخك علاوه بر گليكو پروتئين هاي F,H داراي پروتئين ماتريكس است.پروتئين M داراي 235 اسيدآمينه است. mRNA پروتئين موربيلي ويروس ها حاوي 400 نوكلئوتيد غير كد كننده در انتهاي´ 3 خود مي باشد ، كه عملكرد آن مشخص نيست. در سلول هاي آلوده پروتئين M با نوكلئوكپسيد از يك طرف و با لايه داخلي غشاء پلاسمايي از طرف ديگر ارتباط برقرار مي كند و به نظر مي رسد در جوانه زدن ويروس دخالت داشته باشد.(1)

 

 

 

 

پروتئين (L)

     پروتئين L حاوي 2183 اسيد آمينه است.اين پروتئين به همراه پروتئين هاي N,P تشكيل كمپلكس رپليكازي ويروس را مي دهند. اين پروتئين در طول ساختار خود توالي Gly-Asn-Gln است ، كه در تمامي پلي مراز هاي ويروس هاي با ژنوم منفي مشترك مي باشد.(1)

 

پروتئين فيوژن (F)

     گليكوپروتئين F يك پروتئين غشائي تيپ I است كه به صورت يك پيش ساز غيرفعال (F0) با وزن مولكولي 60 كيلودالتون سنتز مي گردد.mRNA  اين پروتئين در موربيلي ويروس ها داراي يك منطقه غير كدكننده غير معمول به طول 460 تا 585 نوكلئوتيد است.اين منطقه غني از بازهاي سيتوزين و گوانين است و تشكيل ساختار ثانويه اي را مي دهد كه در بيان اين ژن دخالت دارد.پس از اين منطقه سه يا چهار كدون آغازين (ATG) بر حسب جنس در پاراميكسوويروس ها قرار دارد.منطقه UTR ابتداي ژن در انتخاب كدون آغازين دخالت دارد.پس از ترجمه اين پروتئين گليكوزيله گشته و به غشاء پلاسمائي منتقل مي شود.(1)

    پروتئين F در انتهاي آمين خود داراي توالي سيگنال و در انتهاي كربوكسيل خود داراي توالي هيدروفوب (منطقه TM)1مي باشد كه سبب نگهداري پروتئين در غشاء پلاسمايي مي گردد. اين منطقه همچنين حاوي يك انتها يا دم سيتوپلاسمي كوتاه در حدود 20 تا 40 اسيد آمينه است و احتمالا" در تجمع ويريون ها در حين جوانه زدن دخالت دارد. تعيين توالي پروتئين F و همچنين تعيين توالي ژن F نشان دهنده وجود 25 اسيد آمينه بسيار هيدروفوب در انتهاي N پروتئين F1 مي باشد.اين منطقه كه پپتيد فيوژن2 ناميده مي شود. در بين اعضاء مختلف تحت خانواده پاراميكسوويرينه بسيار ثابت بوده و تا بيش از 90 درصد همولوژي از خود نشان مي دهد.(1)

     پپتيد فيوژن در حين روند فيوژن ,وارد غشاء سلول ميزبان گشته و آغازگر روند فيوژن مي باشد.در بسياري از پروتئين هاي فيوژن ويروسي ، پپتيد فيوژن در انتهاي آمين تحت واحد تشكيل شده در اثر هضم آنزيمي قرار دارد. پپتيد فيوژن معمولا" غني از اسيدآمينه هاي آلانين و گلايسين مي باشد.(1)

 

 

پروتئين هماگلوتينين (H)

     پروتئين H داراي 617 اسيد آمينه است.هماگلوتينين از پروتئين هاي بين غشائي تيپ II است كه در سطح سلول هاي آلوده و ويريون به صورت همودايمر مشاهده مي شود. (1)

     فلدينگ و دايمر شدن پروتئين H درون شبكه آندوپلاسميك صورت مي گيرد.سيستئين هاي توالي هاي 139 و 154 مسئول تشكيل پيوند دي سولفيد درون مولكولي هستند.پروتئين H سويه ادمونستون داراي پنج منطقه گليكوزيلاسيون در موقعيت هاي 168  ، 187 ،200 ،215 و 238 مي باشد .(1)

 

1-8 ) رسپتورهاي سلولي

    در سال 1993 ، رسپتور سلولي براي سويه وحشي ويروس سرخك ، يك مولكول تنظيم كننده كمپلمان يا پروتئين كوفاكتور غشايي به نام CD46 است كه در سطح سلول هاي انساني و سلول هاي ميمون وجود دارد.(1) 

از آنجايي كه سويه هاي جدا شده از كشت سلول B95a فقط در تعداد محدودي از لاين هاي سلولي لنفوئيدي رشد مي كردند به نظر مي رسيد كه اين سويه ها رسپتور ديگري جزCD46 را مورد استفاده قرار مي دادند. مطالعات بعدي در اين زمينه نشان داد كه اين سويه ها از رسپتور ديگري به نام SLAM1 يا CD150 بهره مي برند . CD46به طور گسترده و به عنوان يك پروتئين تنظيم كننده كمپلمان ترجيحا" در سطح فوقاني تمامي سلول هاي اپيتليال پلاريزه هسته دار انساني بيان مي گردد و معمولا" به عنوان كوفاكتور در مهار سازي پروتئوليتيك C3b يا C4b توسط فاكتور I عمل مي كند و به عبارتي سلول ها را از ليز با واسطه كمپلمان حفظ مي نمايد.SLAM در سطح تيموسيت ها ، لنفوسيت هاي Tو B فعال شده ، و ماكروفاژها و سلول هاي دندريتيك بالغ بيان مي شود.انتشار SLAM به اين ترتيب ، با طبيعت گرايش به سلول هاي لنفوسيتي و مهار ايمني ويروس سرخك هم خواني دارد.    

    در نتيجه فرآيند Splicing متناوب بر روي نسخه هاي CD46 ، تعداد زيادي mRNA حاصل مي گردد كه در نهايت به توليد پروتئين هاي با پپتيد سيگنال N – ترمينال ، نواحي يا پروتئين هاي كد كننده كمپلمان1 ) (CCP ،ناحيه ميان غشايي ، و ناحيه داخل سيتوپلاسمي نگهدارنده ، مشابه مي انجامد. پروتئين  Hويروس سرخك به CCP-1وCCP-2 متصل مي شود.CCP-1 در ميمون هاي دنياي جديد وجود ندارد و CCP-2 در بابون ها داراي موتانت است. تفاوت ايزوفرم ها در طول و تركيب نواحي واجد سرين ، تره اونين و پرولين نزديك به ناحيه ميان غشايي و داشتن يك يا دو دنباله سيتوپلاسمي است.  SLAM يا CD150   عضوي از خانوادهCD2 است.در اين پروتئين دو دومين ايمونوگلوبولين لينك در آن وجود دارد ، كه شامل V,C2 مي باشد.پروتئين H به ناحيه V باند مي شود.(1)

     سلول هاي آلوده به ويروس سرخك يا بيان پروتئين H به تنهايي در بعضي از سويه هاي ويروس سرخك ميزان CD46 را در سطح سلول به سمت تنظيم منفي هدايت مي كند. اسيدهاي آمينه در موقعيت 451 و 481 در پروتئين H ، نقش مهمي در اتصال CD46 و تنظيم منفي آن دارد.(1)

 

1-9 )ساختار آنتي ژني و تغيير سويه ها

     ويروس سرخك سال ها به عنوان يك ويروس منوتيپيك و پايدار از نظر آنتي ژني در نظر گرفته مي شد.آنتي سرم افراد آلوده شده با اين ويروس در دهه هاي گذشته قادر به خنثي كردن سويه هاي وحشي كنوني آن با كارآيي متغيير و بالعكس مي باشند. عليرغم اين مسئله ، بروز  تغييراتي در ژن هاي  H و N ويروسي با بررسي توالي نوكلئوتيدي و به كار گيري واكنش آنتي بادي منوكلونال ، تشخيص داده شده است.(1)

    ژن N ويروس سرخك در سويه هاي وحشي داراي هتروژنيتي است و اين ژن در ناحيه C-terminalيا Ntail تا 7٪ در سويه هاي وحشي متغير است. سكانس نوكلئوتيدي ژن H نيز بين اسيدهاي  آمينه  167 و 241 متغيير است ، كه داراي 5 منطقه گليكوزيلاسيون وابسته به N در اين ناحيه مي باشد.(1) 

  به طور كلي بر اساس تفاوت در ناحيه C-terminal ژن N ويروس سرخك و همچنين سراسر ناحيه كد كننده ژن  H، اين ويروس به 8 Clade مجزا (A-H) و 22 ژنوتيپ مختلف(A,B1toB3,C1,C2,D1toD10, E,F,G1toG3,H1,and H2)  تقسيم بندي شده است.

1-10) مراحل تكثير ويروس

الف- اتصال و نفوذ ويروس

  CD46 يا پروتئين كوفاكتوري غشاء كه در سطح تمامي سلول هاي هسته دار بدن يافت مي شود ، به عنوان اولين گيرنده ويروس سرخك مورد شناسايي قرار گرفت. توانايي پروتئين  Hويروس سرخك در اتصال به CD46  بواسطه وجود اسيدآمينه هاي خاص به ويژه اسيدآمينهء 481 آن مي باشد.در مقابل مناطق بسيار ثابتي از CD46 به نام مناطق كوتاه 1و2 بر روي اين پروتئين سبب اتصال آن به گليكوپروتئين H مي شود.(1)

     با توجه به اينكه تنها سويه هاي واكسينال و ويروس هاي وحشي عادت داده شده به سلول هاي ورو از مولكول CD46  به عنوان سپتور استفاده مي كنند. وجود گيرنده هاي ديگري براي ويروس سرخك مورد نياز مي باشد.تمامي ايزله هاي ويروس سرخك از جمله ويروس هاي وحشي لنفوتروپيك از مولكول CD150 يا SLAM به عنوان گيرنده استفاده مي كنند. مولكول CD150 در سطح سلول هاي Tو  B ، سلول هاي خاطره اي و تيموسيت هاي نابالغ يافت مي شود در حاليكه اين مولكول در سطح مونوسيت هاي تحريك نشده و سلول هاي دندريتيك نابالغ يافت نمي شود.(1)

     با توجه به بيان محدود اين مولكول در سلول هاي اپيتليال ، آندوتليال ، مونوسيت ها و سلول هاي مغزي چگونگي آلودگي اين سلول ها نامشخص است.آلودگي اين سلول ها  با ويروس سرخك را مي توان به دو صورت توجيه كرد: افزايش بيان اين مولكول ها در زمان التهاب و يا وجود ساير گيرنده هاي ويروسي.(1)

     اتصال ويروس به گيرنده هاي سطح سلول مي تواند علاوه بر ورود نوكلئوكپسيد به درون سلول داراي پيامد هاي ديگري نيز مي باشد.يكي از مهمترين آثار اتصال گليكوپروتئين H ويروس سرخك به مولكول هاي CD46 و CD150 ، تنظيم منفي اين مولكول ها مي باشد. نتايج تنظيم منفي مولكول CD150 بسيار پيچيده مي باشد. زيرا اين مولكول مي تواند از يك طرف سبب فعال شدن سلول و از طرف ديگر سبب القاء آپوپتوزيس گردد.كيفيت اين پاسخ بستگي به نوع پروتئين هاي رابط سلول دارد.

     كيفيت اين پاسخ بستگي به نوع پروتئين هاي رابط1 سلول دارد.  CD150در سلول هاي عرضه كننده آنتي ژن (APCs) 2 با EAT2 و در سلول هاي Tو  NK اين مولكول با SAP3 در ارتباط مي

باشد. همچنين مولكول CD150 مي تواند با SHIP-1 كه يك فسفاتاز اختصاصي پروتئين ها و

 فسفوليپيدهاست در ارتباط باشد و به واسطه آن سب تنظيم عملكرد مولكول هاي سيگنالي درون سلولي شود.از آنجايي كه توليد اينترفرون گاما توسط سلول هاي TCD4+ تحت كنترل CD150 مي باشد. به نظر مي رسد كه تنظيم منفي اين مولكول يكي از عوامل كاهش پاسخ Th1 در طي عفونت سرخك باشد. حداقل يكي از آثار اتصال ويروس سرخك به مولكول CD46 مشخص شده است.(1)

اتصال ويروس سرخك به CD46 سبب تنظيم منفي اين مولكول و كاهش فعاليت طبيعي اين مولكول يعني غير فعال كردن مجموعهءC4b / C3b مي شود كه نتيجه آن افزايش حساسيت لنفوسيت ها نسبت به ليز شدن وسط كمپلمان است.اتصال بسيار محكم با CD46 از ويژگي هاي ويروس هاي تخفيف حدت يافته و سويه هاي واكسينال سرخك مي باشد ، اين امر سبب كاهش تعداد سلول هاي حساس به كمپلمان و در نتيجه محدود ساختن انتشار ويروس مي گردد .(1)

     مولكول CD46 نيز مي تواند به عنوان يك مولكول انتقال دهندهء سيگنال عمل كند.منطقه سيتوپلاسمي اين مولكول خاصيت تيروزين فسفاتازي دارد و به واسطهء مولكول هاي خانوادهء سارك و توليد NO سبب القاء توليد عامل نكروز دهندهء تومور در حضور اينترفرون گاما مي شود.(1)

     علاوه بر اين ، اتصال ويروس سرخك به مولكول CD46 در سنتزIL-12 تداخل ايجاد مي كند كه يكي ديگر از دلايل توجيه كنندهء سركوب پاسخ Th1 در طي دوره بيماري سرخك مي باشد.(1)

 

ب- نسخه برداري RNA ويروسي و همانند سازي ژنوم

     تمام مراحل تكثير پاراميكسوويروس ها در سيتوپلاسم صورت مي گيرد . در كشت سلول ، يك منحني رشد ويروس 14 تا 30 ساعت به طول مي انجامد.RNA  پلي مراز ويروسي (كمپلكس پروتئين هاي PوL) سنتز RNA را از انتهاي´ 3 ژنوم آغاز مي كند.ابتدا توالي ليدر سنتز شده تا به منطقه بين ژني (ig) برسد . در اين منطقه سنتز RNA متوقف مي گرددو از منطقهء ´3 ژن N  مجددا" آغاز مي گردد . پس از سنتز mRNA پروتئين N و رسيدن آنزيم به توالي بين ژني  (ig)  سنتزRNA متوقف مي شود و از ابتداي ژن  Pآغاز مي گردد.اين روند تا نسخه برداري از هر شش ژن ويروسي ادامه مي يابد. ميزان نسخه برداري از هر ژن با نزديكي آن ژن به انتهاي ´3 ژنوم بيشتر است در حاليكه كمترين فراواني مربوط به ژن L مي باشدكه در انتهاي ´5  ژنوم قرار دارد. (5)

      پروتئين هاي ويروسي در سيتوپلاسم سلول ساخته مي شوند و كميت هر محصول ژني معادل با ميزان نسخه هاي mRNA آن مي باشد. به اين ترتيب از لحاظ كمي پروتين N بيشترين ميزان پروتئين هاي ويروسي را تشكيل مي دهد. گليكوپروتئين هاي ويروسي (H و F ) در مسير ترشحي ساخته و گليكوزيله مي شوند ، در حاليكه پروتئين هاي N,P,M,L بوسيلهء ريبوزوم هاي آزاد در سيتوپلاسم ترجمه مي شوند.

     همانند سازي RNA ژنوميك به وسيله پروتئين نوكلئوكپسيد (N) ويروسي كنترل مي شود.به اين ترتيب كه اگر غلظت پروتئين N در حد پائيني قرار داشته باشد نسخه برداري از ژن ها ادامه ميابد. اما زمانيكه غلظت آن به ميزان بالايي برسد ، اين پروتئين به RNA در حال ساخت متصل مي شود و باعث صرف نظر RNA از مناطق بين ژني (ig) و سنتز توالي كامل آنتي ژنوم (RNA با قطبيت مثبت ) مي شود . سپس اين آنتي ژنوم به عنوان الگو جهت سنتز  RNA ژنومي مورد استفاده قرار مي گيرد.(7)

 

 

 

ج- تجمع و آزادسازي ويروس

     هم زمان با همانندسازي ژنوم ، پروتئين N به آن متصل گرديده و تشكيل ريبونوكلئوپروتئين (RNP) مارپيچي را مي دهد. سپس به اين مجموعه كمپلكس پروتئيني P-L متصل مي شود.در نهايت اين مجموعه به گليكوپروتئين هاي پردازش شده در غشاء پلاسمايي ملحق گشته و به روش جونه زدن از اين مناطق سلولي خارج مي گردند.(5)

 

1-11)خصوصيات بيولوژيك

     از لحاظ ژنتيكي موربيلي ويروس ها به دو گروه تقسيم مي شوند.گروه اول با ويروس ديستمپرسگ (CDV) و گروه دوم با ويروس طاعون گاوي (RV) مرتبط هستند. موربيلي ويروس ها به واسطهء ايجاد اينكلوژن بادي هاي درون هسته اي از ساير پاراميكسو ويروس ها متفاوت مي باشند. ويريون موربيلي ويروس ها معمولا" پلي مورف بوده و داراي 100 تا 300 نانومتر قطر مي باشد.نوكلئوكپسيد ويروس به طول 2/1 ميكرون درون پوشش ويروسي به صورت حلقه اي متقارن تجمع يافته است. (1)

     يكي از مهمترين خصوصيات بيولوژيك ويروس سرخك ,هماگلوتينين و هم ادزروپشن  مي باشد.

ويروس سرخك به اريتروسيت هاي ميمون هاي دنياي قديم به ويژه سركوپيتكوس اتيوس (ميمون سبز آفريقايي)1 ، پاتاس2 ، و ميمون رزوس متصل شده و سبب آگلوتينه شدن آنها مي گردد. اين پديده

با توزيع بافتي مولكول CD46 مطابقت دارد. چرا كه اين مولكول در سطح گلوبول هاي قرمز پريمات ها وجود دارد ، در حاليكه در سطح اريتروسيتهاي انسان يافت نمي شود. هماگلوتيناسيون در PH فيزيولوژيك و دماي 37 درجه سانتيگراد صورت مي گيرد. همچنين مي توان همانند سازي ويروس سرخك در سلول هاي آلوده را به وسيلهء  توانايي اين سلول ها در جذب اريتروسيت هاي ميمون (هم ادزورپشن) نشان داد. هر دو پديده هم آگلوتيناسيون(HA) و هم ادزورپشن  نتيجه عملكرد گليكوپروتئين H هستند.(1)

بسياري از ايزوله هاي وحشي ويروس سرخك داراي فعاليت هم آگلوتيناسيون كمي هستند يا جهت هم آگلوتيناسيون نياز به غلظت بالايي از نمك ها دارند. بسياري از اين ايزوله ها در توالي 481 مولكول H خود داراي اسيد آمينهء آسپارژين بوده و يا داراي يك منطقه گليكوزيلاسيون اضافي مي باشند.هم آگلوتيناسيون پس از گذشت چند ساعت با ليز شدن اريتروسيت ها پايان ميابد. هموليز

     اريتروسيت ها و اتصال سلول هاي مجاور به يكديگر از فعاليت هاي بيولوژيك پروتئين F مي باشد.فيوژن سلول هاي مجاور در PH طبيعي اتفاق مي افتد ، بنابراين اين پديده هم در سلول هاي آلوده (vitro in)  و هم در بافت هاي آلوده (in vitro) قابل مشاهده است.(1)

     تكثير ويروس سرخك در كشت سلولي تك لايه اي سبب ايجاد تغييرات سيتوپاتيك مختلف در سلولها مي گردد. اين اثرات شامل تشكيل سلول هاي بزرگ چند هسته اي (سن سي شيوم) ، تغيير شكل سلولي و ايجاد اينكلوژن بادي ها مي باشد. فيوژن سلول هاي آلوده با سلول هاي مجاور سبب تشكيل سن سي شيوم هايي با 50 هسته و حتي بيشتر مي شود.هسته ها در مركز قرار گرفته و توسط حاشيه اي از كروماتين احاطه مي گردد. در نهايت اين سلول ها دچار آپوپتوزيس شده و سبب ايجاد پلاك در كشت سلولي مي شوند.(1)

 

1-12) ورود و جايگاه هاي تكثير اوليه

   ويروس سرخك از طريق آيروسل و قطرات تنفسي منتشر مي شود و از طريق راه هاي تنفسي به بدن وارد مي شود. شروع عفونت با استقرار ويروس در اندام هاي تنفسي به همراه تكثير ويروس در سلول هاي اپيتليال ، تراشيال ، برونشيال و ماكروفاژهاي ريه آغاز مي شود.

ويروس از بافت هاي تنفسي به بافت هاي لنفاتيك موضعي منتشر مي شود ، كه احتمالا" به وسيله ماكروفاژهاي ريه و يا دندريتيك سل ها انتقال مي يابد.اين ويروس در بافت هاي لنفاوي تكثير مي كند.(1)

 

1-13) انتشار ويروس

     تكثير ويروس در ناحيه ندول هاي لنفاوي سبب ايجاد ويرمي مي شود و انتشار ويروس از طريق خون مي باشد. ويروس به وسيله راه هاي تنفسي منتشر مي شود و در اپيتليوم هاي تنفسي تكثير مي يابد ، و به منوسيت ها يا ماكروفاژها ، سلول هاي اندتليال و سلول هاي اپيتليال در خون ، تيموس ، طحال ، ندول هاي لنفاوي ، كبد ، پوست و ريه منتشر مي شود. همچنين ويروس مي تواند به سطوح موكوسي روده و بافت هاي تنفسي انتشار يابد.(1)

 

1-14) سلول ها و بافت هاي هدف

   ارگان ها وبافت هاي لنفاوي مثل تيموس ، طحال ، ندول هاي لنفاوي ، آپانديس و تونسوليت از جايگاه هاي تكثير ويروس مي باشند و اين با افزايش تعداد سلول هاي غول آسا1 قبل از ظهور راش همراه است. در طحال ناحيه غني از ماكروفاژها جايگاه تكثير اوليه ويروس سرخك مي باشد. در تيموس عفونت سلول هاي اپيتليال و كاهش آپوپتوزيس تيموسيت ها سبب افزايش حجم كورتكس تيموس مي شود. ويروس سرخك همچنين به ارگان هاي ديگري شامل پوست ، كونژكتيويت ، كليه ، ريه ، بافت هاي روده ، موكوس تنفسي ، موكوس تناسلي و كبد منتشر مي شود. (1)

 

1-15) پاسخ ايمني عليه ويروس سرخك         

   پاسخ هاي ايمني به ويروس سرخك در پاكسازي ويروس از بدن و بهبودي از بيماري داراي اهميت بسياري است ، اگرچه اين پاسخ ها مسئول بسياري از تظاهرات باليني بيماري نيز مي باشند. عموما" افراد دچار هيپوگلوبولينمي از بيماري خلاصي مي يابند ، در حاليكه افراد داراي نقص ايمني سلولي مادرزادي يا اكتسابي مستعد ابتلاء به فرم پيشرونده بيماري هستند. پاسخ هاي ايمني غير اختصاصي ، سبب كنترل همانند سازي ويروس در طي دوره كمون مي گردد. اما ظهور علائم باليني بيماري مقارن با فعاليت سيستم ايمني اختصاصي است و خود شاخص فعال شدن سيستم ايمني مي باشد.اين علائم همچنين همزمان با ظهور سركوب سيستم ايمني است كه اين فعال شدن و سركرب سيستم ايمني براي هفته ها پس از بهبودي ادامه مي يابد.(1) 

الف ) پاسخ ايمني ذاتي

     اولين سد دفاعي در برابر ويروس سرخك همانند ساير عفونت هاي ويروسي سيستم ايمني ذاتي است. عفونت سلول ها به ويروس سرخك سبب توليد اينترفرون الفا و بتا مي گردد ، كه نتيجه آن كاهش همانند سازي ويروس و افزايش بيان MHC-I در سطح سلول هاي آلوده مي باشد. اما توليد اينترفرون به وسيله سويه هاي وحشي ويروس تاثير كمتري نسبت به سويه هاي واكسينال ويروس دارد. القاء توليد اينترفرون در سطح سلول ها در اثر واكنش ويروس با CD46  يا رسپتورهاي شبه تول 2(TLR-2)  و يا بعد از ورود ويروس صورت مي گيرد.(1)

     ويروس سرخك موجب كاهش توليد اينترفرون در سلول هاي  دندريتيك پلاسماسيت مي گردد. ويروس سرخك سبب فعال شدن راه هاي سيگنالي فكتور كاپا هسته اي (NF-κB) 2 مي شود.كاهش توليد اينترفرون سبب تكثير ويروس و افزايش بيان MHC-I و  TLR-3 در سطح سلول هاي آلوده مي شود.(1)

     سلول هاي NK از ديگر سد هاي دفاعي مهم اوليه در برابر ويروس ها مي باشند ، اما مطالعات صورت گرفته بر روي فعاليت سلول هاي NK نشان دهندهء كاهش فعاليت اين سلول ها در طي عفونت ويروس سرخك مي باشد.(1)

 

ب) آنتي بادي ها

     در بيماري سرخك پس از ظهور راش آنتي بادي ها را مي توان در سرم تشخيص داد.آنتي بادي اختصاصي عليه ويروس سرخك در ابتدا ايزوتايپ Ig M مي باشد ، كه سپس به Ig G2 و Ig G3 و در فاز خاطره اي به Ig G1 و Ig G4 تغيير مي يابد.

    آنتي بادي Ig M بر عليه عفونت طبيعي سرخك 3-2 روز بعد از ظهور دانه هاي جلدي قابل شناسايي است و 7 روز پس از آن به حداكثر ميزان خود مي رسد ، سپس به سرعت كاهش مي يابد ولي در بعضي موارد تا 8 هفته پس از بروز دانه ها نيز قابل رديابي است.(1)

    آنتي بادي بر عليه اكثر پروتئين هاي ويروسي توليد مي شود. اما اولين و فراوان ترين آن بر عليه پروتئين N  مي باشد .به دليل فراواني آنتي بادي N ، عدم حضور آن شاخص خوبي براي تعيين حساسيت (منفي بودن سرم) فرد مي باشد.توليد  آنتي بادي ها  عليه پروتئين M بسيار ناچيز و بيشتر در موارد سرخك آتيپيك3 مي باشد. آنتي بادي هاي توليد شده عليه پروتئين H ، توسط آزمايش ممانعت از آگلوتيناسيون اريتروسيت هاي ميمون به وسيله ويروس سرخك اندازه گيري مي شود. سرم هاي انساني نشان داده است اين آنتي بادي ها با اپيتوپ هاي خطي و اپيتوپ هاي پيچيده و گليكوزيله واكنش مي دهد. آنتي بادي هاي عليه پروتئين F ، سبب نوتراليزاسيون ويروس مي شود ، كه احتمالا" سببب جلوگيري از فيوژن غشاء ويروس با سطح سلول در زمان ورود ويروس مي شود. دو ناحيه از پروتئين F سبب القاء آنتي بادي هاي نوتراليزاسيون مي شود . يكي شامل اسيد آمينه 73 و ديگري شامل اسيد آمينه 388 تا 402 مي باشد.(1)

آنتي بادي هاي كه از عفونت ويروس سرخك محافظت مي كنند ، ممكن است به بهبودي از عفونت كمك كنند.

 

ج) ايمني سلولي

      اينفيلتراسيون سلول هاي تك هسته اي در مناطق موضعي تكير ويروس و همچنين ظهور سلول هاي T اختصاصي از ديگر نتايج فعاليت سيستم ايمني مي باشد. سپس سطح سرمي مولكول هاي محلول سطحي سلول هاي T يعني CD4+ ، CD8+ ، گيرنده اينترلوكين 2 ، و β-2 ميكروگلوبولين همانند سايتوكين هاي  IL-2وIL-4 و TNF – γ افزايش مي يابد. در طي عفونت سرخك پاسخ اوليه Th1 در اوايل عفونت به پاسخ دراز مدت Th2 تغيير مي يابد ، به اين ترتيب كه در طي مرحله ظهور راش ترشح INF-γ  (محصول سلول هاي سيتوتوكسيك CD8+  و سلول هاي Th1CD4+) افزايش مي يابد ، سپس افزايش ميزان پلاسمايي IL-4 (محصول سلول هاي Th2) رخ مي دهد كه براي هفته ها باقي مي ماند.(8 )

در طي عفونت حاد سرخك ، سيستم ايمني اختصاصي به خوبي تحريك گشته و بيمار يك ايمني مادام العمر به دست خواهد آورد. اما در طي همين مرحله ، فرد دچار سركوب سيستم ايمني نيز مي گردد. پديدهء غالب در اين مرحله لنفوپني مشخص بخصوص كاهش جميت سلول هاي T و فقدان واكنش ازدياد حساسيت تاءخيري است. همچنين ناهماهنگي در ترشح سايتوكين ها و پاسخ غالب Th2 كه خود باعث سركوب سيستم ايمني مي گردد از ديگر نتايج عفونت به اين ويروس است. (1)

 

1-16) حساسيت ويروس به عوامل فيزيكي و شيميايي

     ويروس سرخك نسبت به حرارت حساس است تا حدي كه نيمه عمر عفونت زايي آن در دماي 37 درجهء سانتيگراد 2 ساعت و در دماي 25 درجه سانتيگراد 5-3 روز است.عفونت زايي ويروس در pH بين 5 الي 5/ 10حفظ مي گردد ، ولي در pH پائين تر از 5 و در مجاورت آنزيم هاي پروتئوليتيك غير فعال مي گردد. ويروس سرخك به علت پوشش دار بودن ، نسبت به حلال هاي ليپيدي مثل اتر و كلرفرم حساس است. همجنين اين ويروس توسط اشعه هاي  UVو β و γسريعا" غير فعال مي شود.(1)

 

1-17) ميزبان هاي حساس

پريمات ها به صورت طبيعي يا آزمايشگاهي مي توانند به ويروس سرخك آلوده شوند و تنها مدل هاي آزمايشگاهي جهت مطالعه پاتوژنز بيماري مي باشند. حيوانات كوچك آزمايشگاهي عموما" نسبت به سويه هاي وحشي ويروس غيرحساس هستند. اگرچه تكير محدود ويروس در دستگاه تنفس نوعي رات (cotton rat) گزارش شده است. همچنين ويروس در موش هاي ترانسژنيك كه توانايي بيان مولكول CD46 را دارند به صورت محدود تكثير مي يابد.

 

1-18) آسيب زايي و آسيب شناختي سرخك

     ويروس سرخك به وسيله آيروسل انتقال مي يابد. عفونت اوليه در دستگاه تنفس و با تكثير ويروس در ناي و اپيتليال برونش ها آغاز مي شود. ويروس سپس از دستگاه تنفس به بافت هاي لنفاوي موضعي انتشار مي يابد. انتقال ويروس احتمالا" به وسيله ماكروفاژها يا سلول هاي دندريتيك صورت مي گيرد.(9)

تكثير ويروس در گره هاي لنفاوي موضعي سبب ويرمي و انتشار ويروس از طريق خون مي گردد. بسياري از مطالعات حاكي از وجود ويرمي وابسته به سلول در طي و قبل از ايجاد راش مي باشد. تا قبل از حضور آنتي بادي هاي خنثي كننده به ندرت مي توان ويرمي پلاسمايي را نشان داد هر چند RNA ويروسي در پلاسما بوسيله روش RT-PCR قابل شناسايي است.(1)

     ارگان ها و بافت هاي لنفاوي از قبيل تيموس ، طحال و گره هاي لنفاوي جايگاه اصلي تكثير ويروس هستند كه اين امر سبب ايجاد سلول هاي غول آساي چند هسته اي در بافت هاي لنفاوي مي گردد. در تيموس سلول هاي اپيتليال آلوده گشته و سبب آپوپتوزيس تيموسيت ها و كاهش اندازهء كورتكس تيموس مي گردد. همچنين ويروس در بسياري از بافت هاي ديگر شامل پوست ، ملتحمه ، كليه ، ريه ، دستگاه گوارش ، موكوس تنفسي ،موكوس دستگاه تناسلي و كبد تكثير مي يابد.(1)

     ضايعات پاتولوژيك ايجاد شده در موكوس دهان و دانه هاي كوپليك مشابه راش هاي پوستي در غدد زير موكوس مي باشد.

 

1-19) سرخك كلاسيك

     سرخك داراي دوره كمون 10-14 روزه است.علائم اوليهء بيماري شامل: تب , بي حالي و بي اشتهايي است كه متعاقب آن سرفه, زكام و التهاب ملتحمه مشاهده مي شود. علائم اوليه بيماري 2تا3 روز ادامه مي يابد. در طي اين مرحله از بيماري نقاط كوچكي به رنگ قرمز مايل به قهوه اي با مركز سفيد رنگ در مخاط گونه مشاهه مي شود.اين نقاط كه به نقاط كوپليك1 مشهور است جزء اولين علائم تشخيصي بيماري سرخك مي باشد.(1)

     علائم اوليهء بيماري با ظهور راشها بر روي بدن پايان مي يابد. راش هاي بيماري سرخك به صورت ماكولوپاپولار است كه در ابتدا در صورت و پشت گوش ها ظاهر مي شود. سپس اين راش ها به صورت گريز از مركز در تنه و اندام هاي تحتاني ظاهر مي گردد.اين راش ها 4-3 روز پس از پيدايش ناپديد مي شوند.(1)

     درگيري سيستم لنفاوي ممكن است ايجاد لنفودنوپاتي , اسپلنومگالي مختصر و آپانديسيت كند.اگر بيماري سرخك فاقد عوارض جانبي باشد, پس از ظهور راشها به سرعت بهبودي حاصل مي گردد.(1)

     شاخص ترين علامت تنفسي بيماري سرخك , ظهور التهاب منتشر در اثر عفونت سلول هاي اپيتليال است. پنومونيت در اثر تكثير ويروس و التهاب در بخش تحتاني دستگاه تنفس در سرخك بدون عوارض هم شايع است و در راديوگرافي قابل شناسايي مي باشد.(1)

     پنومونيت با عوارض شديد در دوران حاملگي معمول مي باشد. پنوموني شديد از مهمترين عوارض بيماري سرخك است كه منجر به بيماري ريوي مزمن در اثر عفونت ثانويه باكتريايي يا ويروسي مي گردد.از ديگر عوارض تنفسي كه در اثر عفونت ثانويه ايجاد مي شود عفونت گوش مياني و لارنگوتراكئوبرونشيت مي باشد.(1)

    بيماري سرخك علاوه بر افزايش حساسيت نسبت به عفونت هاي باكتريايي و ويروسي ثانويه ممكن است سبب عود مجدد عفونت هاي باكتريايي و ويروسي قديمي شود.(1)

 

       ويروس سرخك در كبد و اپيتليوم مجاري صفراوي تكثير مي يابد به همين دليل هپاتيت جزء علائم باليني معمول سرخك در بالغين است. از ديگر عوارض معمول سرخك , اسهال است. اگر چه آلودگي مستقيم سلول هاي اپيتليال مي تواند عامل عوارض گوارشي سرخك باشد , اما اين عوارض بيشتر در نتيجه عفونت ثانويه باكتريايي و پروتوزوآئي است. الكتروكارديوگرافي غير طبيعي در 30-20 درصد از كودكان داراي سرخك فاقد عوارض مشاهده مي باشد.اما بيماري قلبي علامت دار غير معمول است و محدود به هدايت غير طبيعي گذرا مي باشد. اين بيماري در افراد داراي نقص ايمني شديد مي باشد.(1)

1-20) سرخك آتيپيك

     در بين سال هاي 1967-1963 در ايالات متحدهء  آمريكا واكسن سرخك غير فعال با فرمالين استفاده گرديد. سال ها پس از كاربرد در بالغين يك بيماري غيرمعمول و شديد مشاهده شد.دورهء كمون سرخك آتيپيك مشابه سرخك معمولي است اما علائم بيماري اغلب به طور ناگهاني شروع مي شود. تب شديد , سردرد , درد عضلاني,درد شكم و سرفه خشك معمولا" 3-1 روز به طول مي انجامد. سپس ضايعات پوستي كه شامل كهير،راش هاي ماكوپاپولار خونريزي دهنده و يا وزيكولي است، ايجاد مي گردد. بر خلاف سرخك معمولي بثورات از دست ها و پاها شروع شده و به طرف سر گسترش مي يابد.همچنين در اين بيماري دانه هاي كوپليك به ندرت مشاهده مي شود.نظريهء ارائه شده درباره اين بيماري بيان كنندهء عدم توانايي القاء ايمني واكسن در دستگاه تنفس مي باشد، كه به علت عدم توليد آنتي بادي بر عليه پروتئين F است ، زيرا استفاده از فرمالين منجر به از بين رفتن خواص آنتي ژني پروتئينF مي شود. (1)

 

1-21) سرخك در ميزبان با اختلالات ايمني

     كودكان داراي ايمنوگلوبولينمي بدون عوارض خاصي بهبود مي يابند. در حاليكه افراد داراي نقص ايمني سلولي فاقد چنين توانايي هستند. دو نوع بيماري  پيشرونده دراين افراد مورد شناسايي گرفته است، پنوموني همراه سلول هاي ژاينت و MIBE 1كه معمولا" اين بيماران فاقد راش و ساير علائم معمول بيماري سرخك مي باشند. پنوموني همراه سلول هاي ژاينت به وسيلهء افزايش اختلالات تنفسي 2تا3 روز پس از مواجه با ويروس، مشخص مي گردد.اين بيماري بيشتر در كودكان با اختلالات ايمني مادرزادي يا اكتسابي مشاهده مي شود.(1)

 

1-22) پان آنسفاليت اسكلروزان تحت حاد

SSPE1 معمولا" در افراد زير 20 سال كه در ساليان گذشته آلوده به ويروس سرخك گشته اند مشاهده مي شود. اين بيماري جزء عوارض نادر ويروس سرخك است. اين بيماري با اختلالات رواني همراه با تغيير شخصيت آغاز گشته و سپس با ظهور تشنج ، تغييرات مشخص الكتروآنسفالوگرافي و اختلالات عصبي به ويژه كاهش ديد و عدم توانايي در تكلم ادامه مي يابد. مرگ در طي ماه ها يا سال ها پس از شروع بيماري اتفاق مي افتد. آنتي بادي سرخك در طي بيماري در سرم و CSF قابل شناسايي است.اينكلوژن بادي ها در سلول هاي گليال و نورون ها مشاهده مي شود.(10 )

 

1-23) تشخيص آزمايشگاهي

الف – شناسايي ويروس

     ويروس را مي توان از سلول هاي تك هسته اي محيطي ، ترشحات تنفسي ، سواب ملتحمه و ادرار جدا كرد.اما جداسازي ويروس بسيار مشكل است. در ميان لاين هاي سلولي مختلف ، سلول هاي اوليه كليهء ميمون ، لكوسيت هاي خون انسان و لاين سلول هاي  Bمارموزت  B95-b)ياB95a ( نسبت به اين ويروس حساس هستند.(11)

     سلول هاي اپيتليال نازوفارنكس ، مخاط دهان ، ملتحمه وادرار مي تواند جهت آزمايش سيتولوژي مستقيم براي مشاهدهء سلول هاي ژاينت و انكلوژن بادي ها مورد استفاده قرار گيرد.مشاهده مستقيم ويروس  در بعضي موارد  به  ويژه افراد داراي ايمني كه فاقد پاسخ ايمني همورال هستند ، بسيار با ارزش مي باشد. شناسايي RNAويروس به وسيله روش RT-PCR  و همچنين به وسيله روش Real time PCRامكان پذير است. جهت اين منظور از پرايمرهاي طراحي شده براي قسمت هاي بسيار ثابت ژن هاي N وH و  F استفاده مي گردد.(11)

 

ب- شناسايي آنتي بادي

     تشخيص سرخك معمولا" به وسيلهء آزمايشات سرولوژيك تائيد مي گردد.نمونه هاي ايده آل براي تشخيص , سرم جفت مربوط به فاز حاد و نقاهت مي باشد ولي به اين منظور رديابي Ig M اختصاصي سرخك در سرم يا بزاق و يا تشخيص Ig G با ميل تركيبي پايين در سرم با يك نمونه نيز امكان پذير است .

     پاسخ آنتي بادي Ig M در اكثر افراد , در زمان بروز دانه هاي جلدي و 3تا4 هفته پس از آن قابل رديابي است.ميزان Ig G اختصاصي سرخك حدود 2 هفته بعد از ظهور دانه ها به حداكثر رسيده و به تدريج ميل تركيبي آن افزايش مي يابد. آزمايش ايمنواسي آنزيم روش مناسبي براي رديابي متمايز Ig M و Ig G مي باشد.روش هاي ديگر شامل PRN,SN,CF,HI مي باشد كه اهميت هر يك به تفكيك شرح داده خواهد شد. آزمون HI آنتي بادي بر عليه H را تشخيص داده و ارتباط نزديكي با آزمايش خنثي سازي دارد , محدوديت آزمون HI به دليل نياز به گلوبول هاي قرمز حساس و تازه ميمون , مشكلات موجود در تهيه مقادير كافي آنتي ژن ويروسي جهت بررسي نمونه هاي متعدد و حضور احتمالي ممانعت كننده هاي غير اختصاصي هماگلوتينين درسرم مي باشد.آزمايش تثبيت كمپلمان جهت تعيين ايمني بر عليه سرخك به كار مي رود ولي عيار آن نسبتا"ناپايدار است. آزمون خنثي سازي با كاهش پلاكت , روشي استاندارد نسبت به ساير تكنيك هاي ياد شده است و به دليل حساسيت بالا نسبت به HI و EIA , جهت بررسي ايمني محافظت كننده در برابر عفونت و پاسخ به واكسن مورد استفاده قرار مي گيرد.(1و38و23 )

 

1-24) پيشگيري

     بر طبق مطالعات انجام گرفته ، تا 6 روز پس از تماس با فرد مبتلا به سرخك  ، تزريق سرم گلويولين استاندارد (ISG) به صورت داخل عضلاني تاثير به سزايي در جلوگيري از بروز عوارض بيماري دارد. استفاده از ايمونوگلوبولين ضد سرخك ،  در صورت تماس با بيماري ، در كودكان زير يك سال ،  افراد دچار ضعف ايمني ،  خانم هاي باردار ويا ساير افراد حساسي كه به دليلي مجاز به دريافت واكسن زنده نمي باشند ، توصيه مي گردد. استفاده از ايمونوگلوبولين داخل رگي(IVIG) در صورت تماس با بيمار سرخكي ،  به خصوص در افراد مبتلا به ايدز و يا افراد ايمونوكامپرامايز جهت جلوگيري از بيماري بسيار مناسب است. برخي از محققين ،  تزريق واكسن زنده تخفيف حدت يافته را حتي تا 72 ساعت پس از تماس در افرادي كه منع مصرف ندارند به منظور پيشگيري از ابتلا به عفونت طبيعي پيشنهاد مي كنند. (18)

 

1-25) درمان

     تا كنون هيچ نوع درمان ضد ويروسي استانداردي براي سرخك وجود ندارد. ريباويرين توانايي مهار آزمايشگاهي ويروسي را دارد و ممكن است از شدت علائم باليني بيماري بكاهد.(1) شواهدي دال بر بهبود يافتن افراد داراي نقص ايمني از پنوموني ناشي از سرخك ، در نتيجه استفاده از آيروسل ريباويرين وجود ندارد اما گزارش هايي از تاثير ريباويرين تزريقي (IV) وجود دارد. استفاده از دزهاي بالاي ويتامين  A در طي سرخك سبب كاهش قابل توجه مرگ و مير و ابتلا مي شود. سازمان بهداشت جهاني (WHO) استفاده از دز بالاي ويتامين A را براي تمام كودكان مبتلا به سرخك در كشورهاي كه ميزان ميرايي در آنها يك درصد يا بيشتر مي باشد توصيه كرده است.(1)

 

1-26) واكسيناسيون

الف- واكسن غير فعال

     واكسن كشتهء سرخك از طريق غيرفعال كردن ويروس با فرمالين به دست مي آيد. بررسي هاي انجام شده نشان داده است كه آنتي بادي هاي توليد شده عليه سرخك در اين افراد به سرعت كاهش مي يابد و در بعضي از افراد واكسينه شده در صورت مواجهه با ويروس وحشي ، سرخك آتيپيك بروز مي كند. به دليل ايمني ناپايدار و عوارض موضعي آن از سال 1967 از اين واكسن ديگر استفاده نشد.

 

ب- واكسن هاي زنده تخفيف حدت يافته

   اين واكسن ها در اثر پاساژ متوالي ويروس سرخك در سلول هاي كليه انسان ، سلول هاي جنيني انسان و جنين جوجه تهيه مي گردد.با تزريق يك دز از اين واكسن ها ايمني فعال ايجاد مي گردد كه آنتي بادي هاي ايجاد شده پايدار بوده و توانايي ايجاد ايمني را دارد.سويهء شوارتز – موراتن از طريق پاساژ سويهء ادمنستون در كشت سلول جنين جوجه تهيه شده است. اين واكسن به تنهايي يا به همراه ويروس زندهء اوريون و سرخجه (MMR) مورد استفاده قرار مي گيرد.معمولا" واكسن MMR در سن 15 ماهگي تجويز مي گردد.اما با توجه به وضعيت اپيدميولوژيك ممكن است يك دز واكسن يك دز واكسن سرخك در 9 ماهگي و يك دز MMR در 15 ماهگي تجويز گردد..(12)

 

 

REFERENCES

 

1.Knipe D, Howley P .(2007) FILDS VIROLOGY

 

2. Geo.F.Brooks ,Janet S.Butel ,Stephan A.Morse, Medical Microbiology JAWETZ ,23rd Edition (2003)

    

3.Nussbam D,Broder cc, MVSSB.et al (1995) .Functional            and structural interactions between measles virus hemagglutinin    and CD46 .J Virol 1995.69 :3341920

 

4.Thompson R.C.A (2000).Molecular Epidemiology of infectious Dieases ARNOLD ISBN : 0340759097

 

5. Flint S.J , Racaniello V.R, et al (2000),principles of virology . ASM press  ISBN 1-5551-172-2

 

6.Parks chrstopher L.,Lerch Robert A. Analysis of the Noncoding Regions of Measles Virus strain in the Edmonston Vaccine . J Virol , Jan . 2001,921-923

 

7.Cann Alan J. (2001) Principles of Molecular Virology. Academic press ISBN 0-12-158533-6

 

8.Schnieder S.,Meulen v .t.(2002) Measles virus and immunomodulation : molecular bases and perspectives.expert reviews in molecular medicine 30 MAY 2002 ISSN 1462-3994 2002 Cambridge Univerity Press 

 

9.Neal Nathanson (2002) Viral pathogenesis and immunity. Lippincott Williams&Wilkins ISBN 0-7817-1103-7

 

10.Schnieder S.,Meulen V.t.(2002) Measles infection of the central nervous system.Journal of Neurovirology,9:247-252,2003

 

11.Kobune F, Sakata H ,Sugiura A.(1990) Marmoset lymphoblastoid cell as a sensitive host for isolation of measles virus .J virol 1990,64:700-705

 

12.High Pure Plasmid Isolation Kit (instruction manual) Roch (2003) version 2

 

 

 

13.Cardoso AI,Blixenkrone-Moller M,Fayolle J, et al. (1996) Immunization with plasmid DNA encoding for the measles virus hemagglutinin and nucleoprotein leads to humoral and cell-mediated immunity.Virology 1996,225:293-299

 

14.Etchart N , Buckland R, Liu MA, et al.(1997) Class I-restricted CTL induction by mucosal immunization with naked DNA encoding measles virus haemagglutinin .J Gen Virol 1997,78:1577-1580

 

15.Haheaway LJ,Obeid OE,Steward MW.(1998) Protection against measles virus induced encephalitis by antibodies for mice immunized intranasally eith a synthetic peptide immunogen. Vaccine 1998,16:135-141

 

16. .Nussbam O,Broder CC, Moss B, et al (1995) .Functional            and structural interactions between measles virus hemagglutinin    and CD46 .J Virol 1995.69 :33413349

 

17. Van Binnendijik RS , Poelen MCM,Kuijpers KC,et al. The predominance of CD8+ T cells after infection with measles virus suggests a role for for CD8+ class I MHC-restricted cytotoxic T lymphocytes (CTL) in recovery from measles. J Immunol 1990,144:2394-2399

 

18. Leslic , C . Human Virology (2nd edition) Oxford University Press.2000

 

19. Plotkin S.K. Orenstein W.A. Vaccines (3rd edition ) , chap 12 W.B.Saunders Company 1999.

 

 

20.A short Report of measles in IR.IRAN,1998. Intercountry workshop on Measles Elimination , Muscat, Oman , 4th – 8th September , 1999.    

 

21.M.J. McPherson , S.G. Moller , PCR The Basics from background to bench ,2003, ISBN 964-93793-3-9

 

22.Belsh R.B , Textbook of Human Virology , (2nd edition ) , chap 13 , Mosby year book Pub ,1991

 

23.Lennette E.H, Lennette D.A, Evelyn T. Diagnostic Procedures for viral , Rickettsial and Chlamydial Infection . (7th Edition ) chap 6,27.1995.

 

24.High Pure Viral Nucleic Acid Kit, Roche, (2003) , version 6

 

25. Sanbrook and Russell (2001) Molecular cloning a laboratory manual (Third edition)  ISBN 0-8796-576-5

 

26. Thiel Teresa (2002) Biotecnology in molecular biology . TATA McGRAW-HILL  ISBN 0-07-048657-3

 

27. pET system manual ( Novagen) 10th edition (2002)

 

28 . Ins TA clone TM PCR Cloning Kit , Fermentas, (2003)

 

29. High Pure Plasmid Isolation Kit ( instruction manual) Roche (2003) version 2

 

30. Precious, B, D,F.Young, A.Bermingham, R.Fearns, M.Ryan , and R.E.Randall.1995. Inducible expression of the P, V, and NP genes of the paramyxovirus simian virus 5 in cell lines and an examination of NP- P and NP-V interactions. J . Virol. 69: 8001-8010

 

31. Waku-Kouomou D, Alla A, Blanquier B, Jeantet D, Caidi H, Rguig A, Freymuth F, Wild FT. Genotyping measles virus by real-time amplification refractory mutation system PCR represents a rapid approach for measles outbreak investigations. J Clin Microbiol. (2006);44(2):487-94.

 

32.Slibinskas R, Samuel D, Gedvilaite A, Staniulis J, Sasnauskas K. Synthesis of the measles virus nucleoprotein in yeast Pichia pastoris and Saccharomyces cerevisiae. J Biotechnol. (2004 )22;107(2):115-24.

 

33. A. Warnes, A.R. Fooks, J.R. Stephenson Production of measles nucleoprotein in different expression systems and its use as a diagnostic

reagent Biologics Diuision, Journal of Virological Methods 49 (1994) 257-268

 

34.Kathryn M Weston, Dominic E Dwyer, Mala atnamohan. Nosocomial and community transmission of measles virus genotype D8 imported by a returning traveler from Nepal. Commun Dis Intell 2006,30:358-365